A Vatikáni Magyar Nagykövetség épületét Fraknói Vilmos püspök építtette 1894-ben, a Piazza del Policlinicón (ma Piazza Girolamo Fabrizio) Antonio Ventura építész tervei alapján. Az épületben működött a Fraknói által alapított Magyar Történeti Intézet, mely a Vatikáni Titkos Levéltárban folytatott történeti kutatások előmozdítását szolgálta. A villa 1913-ban a magyar állam tulajdonába ment át, az Intézet pedig 1928-ban beolvadt az újonnan létrehozott Római Magyar Akadémiába, s átköltözött a Via Giulián álló Palazzo Falconieribe. A Fraknói-villát hosszú évtizedekig bérbeadás útján hasznosították, majd az 1963-tól a magyar konzulátus működött falai között.
A Magyarország és a Szentszék közötti diplomáciai kapcsolatok helyreállítását követően a Fraknói-villában kapott helyet a Szentszéki Magyar Nagykövetség, melyet 1991-ben Angelo Sodano bíboros államtitkár avatott fel.